เมื่อได้รับภารกิจใหม่ Van Helsing ถูกส่งไปยังทรานซิลเวเนียพร้อมกับเพื่อนร่วมงานอย่าง Carl (รับบทโดย David Wenham) นักบวชและนักประดิษฐ์ผู้สร้างอาวุธพิเศษสำหรับการล่าปีศาจ ภารกิจของพวกเขาคือการช่วยเหลือ Anna Valerious (รับบทโดย Kate Beckinsale) ทายาทคนสุดท้ายของตระกูลที่สาบานว่าจะกำจัด Count Dracula (รับบทโดย Richard Roxburgh) ตระกูล Valerious เชื่อว่าวิญญาณของพวกเขาจะไม่สามารถไปสู่สวรรค์ได้จนกว่าพวกเขาจะสำเร็จในภารกิจนี้

ในทรานซิลเวเนีย Van Helsing ค้นพบว่า Dracula กำลังร่วมมือกับ Dr. Frankenstein เพื่อใช้เครื่องมือของเขาในการนำลูกๆ ที่เกิดจาก Dracula และเจ้าสาวของเขากลับมามีชีวิต แต่พวกมันเกิดมาเป็นเพียงซากศพ Dracula ต้องการพลังงานไฟฟ้าและความรู้ของ Dr. Frankenstein เพื่อทำให้ลูกๆ ของเขามีชีวิตอย่างสมบูรณ์

ระหว่างการต่อสู้กับเหล่าสมุนของ Dracula รวมถึงมนุษย์หมาป่า และเจ้าสาวแวมไพร์สาม Van Helsing ค้นพบความเชื่อมโยงลึกลับระหว่างเขากับ Dracula และความลับเกี่ยวกับอดีตของตัวเอง เขาตระหนักว่าตัวเองเคยเป็นทูตสวรรค์ Gabriel ผู้เคยเอาชนะ Dracula เมื่อหลายศตวรรษก่อน
เมื่อ Van Helsing ถูกกัดโดยมนุษย์หมาป่า เขาได้รับพลังพิเศษที่สามารถต่อกรกับ Dracula ได้ ในการต่อสู้ครั้งสุดท้าย Van Helsing ในร่างมนุษย์หมาป่าสามารถเอาชนะ Dracula ได้สำเร็จ แต่ก่อนที่เขาจะกลับร่างเดิม เขากลับทำร้าย Anna จนเสียชีวิตโดยไม่ตั้งใจ