เรื่องราวของหน่วยงานลับ “Men in Black” ได้ขยายขอบเขตออกไปสู่ระดับนานาชาติ โดยโฟกัสไปที่เจ้าหน้าที่ H ชายหนุ่มมาดกวนแห่งสาขา MIB ลอนดอน และเจ้าหน้าที่หญิงคนใหม่ M ที่เพิ่งได้รับการคัดเลือกเข้าสู่หน่วยงาน หลังจากเธอใช้เวลาหลายปีตามหาความจริงเกี่ยวกับสิ่งมีชีวิตต่างดาวและองค์กรลับแห่งนี้ ทั้งคู่ได้รับมอบหมายภารกิจสำคัญในการสืบสวนการปรากฏตัวของเอเลี่ยนสายพันธุ์ใหม่ที่สามารถแปลงร่างได้ และแฝงตัวเข้ามาในโลกมนุษย์

เมื่อเรื่องราวดำเนินไป พวกเขากลับพบว่าองค์กร MIB อาจมี “ตัวตุ่น” แฝงตัวอยู่ภายใน ซึ่งคอยบ่อนทำลายจากด้านใน ทำให้ทั้งคู่ต้องเดินทางไปยังหลายประเทศ รวมถึงปารีส มาร์ราเกช และอิตาลี เพื่อตามหาเบาะแสและเปิดโปงความจริงที่เชื่อมโยงกับอาวุธลับระดับจักรวาล ขณะเดียวกันก็ต้องเผชิญกับอันตรายและศัตรูที่คาดไม่ถึง