หลังจากการจากไปของคู่หูในภาคแรก สายลับ “เจ” ยังคงทำงานในหน่วยจารชนลับ MIB ที่คอยกำจัดภัยจากต่างดาวที่เข้ามาคุกคามโลก จนกระทั่งเขาต้องเผชิญหน้ากับภัยครั้งใหม่จาก “เซอร์ลีน่า” มนุษย์ต่างดาวแปลงร่างที่มาพร้อมภารกิจล่าขุมพลังลับของจักรวาลที่ถูกซ่อนอยู่บนโลก ซึ่งอาจทำลายทุกสิ่งได้ในพริบตา

เพื่อรับมือกับภัยร้าย เจจึงต้องพาตัว “เค” อดีตคู่หูที่เกษียณไปแล้วกลับมาอีกครั้ง โดยต้องช่วยกันฟื้นความทรงจำของเค และร่วมกันไขความลับเกี่ยวกับอดีตขององค์กร MIB รวมถึงข้อมูลสำคัญที่สามารถช่วยโลกจากการล่มสลาย ท่ามกลางฉากไล่ล่าอันตื่นเต้น และมุกตลกที่ยังคงเฉียบคมไม่เปลี่ยน