หลังจากภารกิจแฝงตัวในโรงเรียนมัธยมสำเร็จในภาคแรก 22 Jump Street พา “ชมิดต์” และ “เจนโก้” กลับมาอีกครั้งในภารกิจใหม่ที่ต้องแฝงตัวเข้าไปในมหาวิทยาลัย เพื่อสืบหาต้นตอของยาเสพติดตัวใหม่ที่ชื่อว่า “WHY-PHY” ซึ่งทำให้เกิดการเสียชีวิตของนักศึกษาอย่างลึกลับ ทั้งคู่ต้องใช้ชีวิตนักศึกษาปลอมๆ ไปพร้อมกับตามหาผู้ค้ายาในรั้วมหาวิทยาลัย

ระหว่างการแฝงตัว เจนโก้พบว่าเขาเข้ากับชีวิตในรั้วมหาวิทยาลัยได้อย่างลงตัว เขาเข้าร่วมทีมอเมริกันฟุตบอลและเริ่มมีมิตรภาพใหม่ ส่วนชมิดต์กลับรู้สึกโดดเดี่ยวและอึดอัดกับสถานการณ์ ทั้งสองเริ่มห่างกันจนความสัมพันธ์ระหว่างคู่หูสายลับเริ่มสั่นคลอน ในขณะที่การสืบสวนก็กำลังเข้าใกล้ความจริงเรื่อยๆ